Na karierę filmową Isaacha De Bankole składa się cały wachlarz ról. Grał w kilku filmach amerykańskiego reżysera Jima Jarmuscha: Kawa i papierosy (2003), Ghost dog: droga samuraja (1999) i Noc na ziemi (1991). Pojawił się w popularnych francuskich filmach, takich jak Bez strachu przed śmiercią (1990), Vanille Fraise (1989) i Les Keufs (1987). Zagrał główną rolę w portugalskim filmie zauważonym w Cannes pt. Casa de Lava (1994), oraz w francusko-niemieckiej Czekoladzie (1988). Jego inne amerykańskie filmy to między innymi The Keeper (1995), Córka żołnierza nie płacze (1998), Strefa śmierci (2003) oraz Trzecia rano (2001). Wyprodukował i zagrał główną rolę w filmie Homework, który zdobył nagrodę w kategorii Najlepszy Film Narracyjny na Slamdance Film Festival. W 1994 roku wystąpił w brytyjskiej telewizyjnej wersji "Jądra ciemności" u boku Johna Malkovicha i Tima Rotha. W 1987 roku Isaach De Bankole zdobył Cesara w kategorii Najlepszy Nowy Aktor za rolę w Black Mic Mac Thomasa Gilou (1986). Często występował w paryskich teatrach. W 2004 roku otrzymał pierwszą rolę w Nowym Jorku, w "Aunt Dan and Lemon" Wallace'a Shawna, w której to sztuce wystąpił u boku Lili Taylor. Poza tym jest reżyserem sztuk teatralnych, filmów krótkometrażowych, a także pisze scenariusze. Wkrótce ujrzymy go ponownie na srebrnym ekranie w 5up 2down Stevena Keaslera, From Other Worlds Barry'ego Strugatza, Stay Marka Forstera i Kluczu do koszmaru Iaina Softley'a. Isaach De Bankole ukończył Les Cours Simon w Paryżu.